含氟有机化合物在医药、农药和材料科学领域中发挥着越来越重要的作用，含三氟甲氧基的有机化合物便是其中的一种（图1）。三氟甲氧基因具有强吸电子性和高脂溶性，使得将其引入到新药和农药中越来越多地引起人们的关注。然而，由于三氟甲氧基负离子容易分解以及其与过渡金属形成的中间体复合物容易发生β-氟消除，导致有机分子的三氟甲氧基化在合成中存在一定的困难。

图1 含三氟甲氧基分子在医药和农药中的应用

2017年，南开大学汤平平教授课题组报道了一种新的三氟甲氧基化皇家国际app下载——三氟甲基芳基磺酸（TFMS）参与的不对称银催化烯烃的溴三氟甲氧基化反应，该反应操作简单，反应条件温和，此外，该方法在对天然产物及天然产物衍生物双键的溴三氟甲氧基化反应中也表现出了良好的官能团兼容性，相关成果发表在Nature Chemistry上。文章中表明，与其他三氟甲氧基化皇家国际app下载相比，TFMS制备简单，热稳定性好，反应性好。

近期，TFMS又被应用于芳环化合物和杂芳环化合物的C-H三氟甲氧基化反应中（图2）：

图2 TFMS参与的芳环化合物直接三氟甲氧基化反应

传统的合成芳基三氟甲基醚的方法是采用酚类化合物与氟甲酸或氯硫代甲酸中间体反应，随后与三氟化锑、氢氟酸或四氟化硫在100-160℃进行亲核氟化反应，如此苛刻的反应条件导致底物适用面很窄。基于这样的背景，科学家们发展了许多三氟甲基化皇家国际app下载用以实现以酚类化合物或N-芳基-N-羟胺类化合物为底物的对芳环化合物上三氟甲氧基的引入，如Togni’s皇家国际app下载、Umemoto’s皇家国际app下载、Ruppert-Prakash皇家国际app下载等。与此同时，科学家们也尝试了不同的反应底物如芳基锡化合物、芳基硼酸、芳基重氮盐等与三氟甲氧基皇家国际app下载进行反应得到三氟甲氧基取代的芳环化合物。目前为止，对芳环上C-H键直接进行三氟甲氧基化的报道较少。

在这篇文章中，作者提出在银盐、氧化剂和三氟甲基芳基磺酸盐（TFMS）存在的情况下，原位生成Ag(II)OCF₃中间体，继而-OCF₃转移得到目标化合物。为了提高反应的区域选择性，作者首先对反应条件进行了优化（图3）：

图3 反应条件优化

经过筛选，得出的最优反应条件为：AgF₂为银盐、CsF为氟源、Selectfluor为氧化剂、碳酸二甲酯（DMC）为溶剂、反应温度35 ^oC，以4-叔丁基吡啶（ 1a ）为底物，三氟甲基对氟苯磺酸盐（ TFMS, 2 ）为三氟甲氧基化皇家国际app下载，能够以58%的分离产率得到目标化合物。

在最优的反应条件下进行底物适用性考察（图4），结果表明，以吡啶衍生物作为底物时，吡啶环上无论是连有给电子基如叔丁基、甲氧基或苯氧基、甲基、苯基以及脂肪链等，抑或是连有吸电子基如氰基、硝基、三氟甲基、酯羰基以及卤基等，反应均能顺利地得到三氟甲氧基取代的吡啶衍生物，特别地，底物中各种官能团如卤素、醚键、羟基、酯键、氰基、硝基等均能够很好地兼容，并且反应能以很高的区域选择性使三氟甲氧基生成在吡啶氮的邻位（图4， 3a -3t）。若以芳环衍生物为底物，作者考察了苯环、萘环、联苯、喹啉等，结果显示，芳环上的给电子取代、吸电子取代或是杂环取代均能较好地兼容反应，并能以较高的区域选择性生成相应位置三氟甲氧基取代的芳环化合物（图4， 3u -3ff）。以其它杂环为底物，如苯并吡咯、苯丙噻吩、苯并吡喃酮以及香豆素等，为底物进行反应时，也能够以中等的收率在指定位置引入三氟甲氧基（图4， 3gg -3jj）：

图4 底物适用性考察

除此之外，作者将此方法应用于对天然产物和药物衍生物的后期修饰中，其结果显示出了该方法在芳环和杂芳环上引入三氟甲氧基方面的优秀应用前景（图5）：

图5 生物活性分子的后期三氟甲氧基修饰

最后，作者给出了可能的反应机理（图6）：

图6 机理推测

当以吡啶衍生物作为底物时，首先是AgF₂与底物初配位，之后与TFMS反应形成中间体 I ，随后Ag(II)OCF₃与底物之间通过单电子转移形成中间体 II ，随后经过分子内的OCF₃负离子加成形成中间体 III ，之后经氧化剂氧化形成中间体 IV ，最后脱质子化作用得到目标产物。以芳环衍生物作为底物，机理与上述类似。